Аутизм: генетические причины

Масштабное исследование аутизма показало, что это заболевание может быть вызвано очень разными генетическими причинами. Хотя уникальные генетические вариации у страдающих аутизмом детей встречаются лишь чуть чаще, чем в обычной популяции, в результате всесторонних исследований удалось выявить некоторые особые структуры в поврежденных генах.

По всей видимости, множеству очень разных отклонений в поведении, объединяемых общим названием "аутизм", соответствует еще бòльшее число генетических причин. Самое масштабное на сегодняшний день генетическое исследование страдающих аутизмом детей и их родителей выявило у таких больных целый ряд новых генетических вариаций.
Изучая редко встречающиеся вариации числа копий в виде случайных делеций или вставок в сегментах ДНК, каждая из которых наблюдается у менее 1% людей, ученые обнаружили новую группу генов, которые у некоторых таких больных повреждены, а также некоторые мутации, которые у больных детей есть, а у их родителей - отсутствуют.
- Мы выяснили, что аутизм может быть вызван многими разными генетическими отклонениями, - говорит Рита Кантор, профессор медицинского факультета им. Дейвида Геффена при Калифорнийском университете в Лос Анджелесе, специалист по генетике человека и психиатрии, одна из авторов нового исследования, опубликованного в сетевой версии журнала "Нейчур" 9 июня (журнал "Сайентифик Америкэн" выпускает издательство Нейчур).
Ученые исследовали кровь 996 страдающих аутизмом детей из США, Канады и Европы и сравнили ее с кровью, взятой в 876 случаях у их родителей и у 1287 здоровых детей европейского происхождения. В ходе анализа проверяли примерно 1 миллион из 10 миллионов вариантов генов, имеющихся в геноме человека.
Анализы подтвердили, что несколько вариаций числа копий, связь которых с аутизмом была выявлена ранее, действительно являются его причиной, но обнаружили и группу других генов (SHANK2, SYNGAP1, DLGAP2 и локус DDX53-PTCHD1, связанный с икс-хромосомой), мутации в которых, тоже, по-видимому, вызывают аутизм. Ученые обнаружили также, что 5,7% генетических отклонений, имевшихся у больных детей, отсутствовали в ДНК обоих их родителей. По-видимому, эти ошибки копирования вызваны мутациями в яйцеклетке и / или в сперме.
- Хотя связь перетасовок цепочек в геноме с аутизмом обнаружена уже довольно давно, выявление многих новых отклонений это серьезное достижение ученых, - говорит Саймон Грегори, адъюнкт-профессор медицинской генетики, работающий в "Центре генетики человека" университета в Дьюке, сам не участвовавший в этом исследовании.
Эти новые научные данные получены в результате работы "Консорциума по исследованию генома больных аутизмом", в котором участвуют около 120 ученых из 50 научных ведомств 19 стран. Это лишь один из многих коллективов, занимающихся исследованием причин аутизма.
Главное - где!
Мы, люди - такие разные из-за целого ряда случайных мутаций на разных участках генома. Именно из-за них мы отличаемся друг от друга не только внешним видом, но и поведением.
Те или иные вариации числа копий в ДНК есть у всех, но лишь немногие страдают аутизмом, - говорит Кантор. - Далеко не все из множества вариаций генома являются причиной этого заболевания. Только вариации числа копий, встречающиеся в определенных генах, с большой вероятностью приводят к аутизму.
- У детей, страдающих аутизмом на 20% больше поврежденных генов в виде вариаций числа копий, чем у здоровых, - поясняет Кантор. Новое исследование выявило именно те вариации числа копий и те генетические отклонения, которые характерны для людей, страдающих аутизмом.
У 10-15% таких больных, например, у тех из них, кто страдает "синдромом хрупкой икс-хромосомы", или хромосомными отклонениями, причина заболевания - одна из известных мутаций одного гена. Но для многих из них одной из причин болезни стали редкие или уникальные комбинации еще не расшифрованных генетических вариаций.
- Оказалось, - говорит Кантор, - что каждая из множества разнообразных причин болезни встречается гораздо реже, чем считалось раньше.
Структуры среди хаоса
Грегори говорит, что поскольку каждая отдельная вариация числа копий или каждый отдельный генетический сбой у страдающих аутизмом встречается редко, вряд ли каждая (каждый) из них по отдельности может стать причиной болезни.
Он отмечает, что раз потенциальных причин аутизма так много (это и вариации числа копий, и точечные мутации и эпигенетические, то есть, унаследованные мутации), очень важно выявить общие цепочки метаболических реакций, поскольку способы прерывания таких цепочек для разных индивидов могут оказаться разными.
А пока ученые достигли определенных результатов в деле выявления поврежденных генов и цепочек. Многие исследованные ими гены относятся к определенным категориям, например, клеточному механизму передачи сигналов в мозгу, и они могут оказаться одной из причин характерных для больных аутизмом задержек в развитии.
Ученые обнаружили также у детей, страдающих аутизмом, много таких поврежденных генов, которые характерны также и для умственно отсталых детей. Грегори говорит, что это совпадение неудивительно, поскольку именно эти гены отвечают за передачу сигналов в мозгу и за умственное развитие.
- Диагноз конкретного больного не зависит от того, какие у него гены повреждены, - отмечает Кантор. - У двух детей с очень сходными отклонениями в поведении могут быть очень разные комплекты вариаций числа копий. И наоборот. Раньше диагноз основывался исключительно на поведенческих особенностях. Теперь же, когда удалось приоткрыть генетические причины болезней, стало ясно, что они гораздо разнообразнее сложившегося ассортимента диагнозов.
Совокупность причин
Исследования на близнецах показали, что однояйцевые близнецы, то есть, обладающие одинаковым набором генов, гораздо чаще страдают этой болезнью оба, чем просто двойняшки. По мнению Кантор, это означает, что заболевание в значительной степени обусловлено генетически. Другие же ученые исследуют иные возможные причины, такие как эпигенетический и экологический факторы.
- Причины сложны, они не сводятся к нарушениям в каком-то одном гене, а затрагивают и соседние с ним, а возможно, имеют и экологическую природу, - говорит ученая. - Это как айсберг, у которого видна только вершина.
Даже ученые, сами не участвовавшие в исследовании, отдают должное его масштабности, считая, что оно позволит получить более широкую картину генетических дефектов, связанных с аутизмом. "Только такие широкие генетические исследования, как это, позволят дополнительно выявить те редкие вариации, которые тоже связаны с этой болезнью, отметила в своем электронном сообщении Дороти Грайс, адъюнкт-профессор клинической детской психиатрии Колумбийского университета и Психиатрического института штата Нью-Йорк.
Хотя исследование было таким объемным, оно выявило лишь около 3% генетических причин аутизма, говорят сами исследователи.
Многие считают, что необходимы еще более масштабные исследования. По мнению Кантор, только в 10 раз более объемное исследование, охватывающее 10 тысяч больных аутизмом детей и столько же анализов, позволит подтвердить результаты на более обширном материале и почти наверняка обнаружить новые редкие генетические вариации. Чтобы обнаружить другие виды генетических вариаций, вызывающих аутизм, необходимо применять высокопроизводительные способы распознавания последовательностей всего генома целиком.
Как лечить - неизвестно
Становится все более очевидным, что поскольку различных заболеваний, объединяемых общим названием "аутизм", очень много, лечение нацеленное на какой-то отдельный ген или точечную мутацию, применяемое для некоторых других болезней, скорее всего, поможет лишь немногим страдающим аутизмом.
- Наверное, лекарства или лечебные процедуры должны воздействовать на целые категории причин, а не на отдельные конкретные гены, - говорит Кантор. Ученые должны также глубже изучить отдельные вариации числа копий и поврежденные гены, чтобы понять, как конкретно они могут вызывать аутизм.
Продолжение и расширение генетических исследований, вероятно, поможет составить более подробную карту генетических сбоев, вызывающих аутизм, а это, в свою очередь - наметить возможные способы лечения.
А для некоторых сопутствующих аутизму заболеваний, таких как "синдром хрупкой икс-хромосомы" и "синдром Ретта", по словам Грайс, способы лечения уже найдены и проходят клинические испытания.
Будущие исследования помогут не только наметить пути лечения, но и разработать более простые способы диагностики. - Когда-нибудь, когда мы узнаем о генах гораздо больше, мы сможем анализировать ДНК ребенка до рождения, и распознать в ней возможные "черные метки", - говорит Кантор.
Грегори же напротив, считает, что поскольку каждый отдельный из множества генетических маркеров аутизма встречается даже реже, чем предполагалось ранее, простые тесты на основные вариации могут оказаться менее эффективными, чем при других заболеваниях. Он считает, что понадобится целый комплекс анализов - генетических, геномных и эпигенетических. Хоть это и непросто, - замечает он, - главное - совершенствовать методы диагностики, поскольку чем раньше поставлен диагноз аутизма, тем в большей степени удается скорректировать поведенческие отклонения.
Перевод: Сергей Ярославцев