Как обычные клетки превращаются в стволовые

Семейство коротких РНК miR-34 - небольших молекул, управляющих работой генома, мешает перепрограммированию обычных клеток в стволовые, нейтрализуя гены, запускающие процесс превращения, пишут американские биологи в статье, опубликованной в журнале Nature Cell Biology .
В конце XX века биологи выяснили, что взрослые клетки не потеряли механизмов, управлявших развитием и делением их предшественников - эмбриональных стволовых клеток. Этот процесс можно запустить заново при помощи комбинации из генов обновления и роста - с-Myc, SOX2, KLF4 и OCT4. С другой стороны, защитные механизмы клетки противодействуют насильному возвращению в "детство", из-за чего доля здоровых стволовых клеток на выходе крайне мала.
Группа ученых под руководством Линь Хэ (Lin He) из Калифорнийского университета в Беркли (США) обнаружила, что трансформации клеток мешает семейство коротких РНК miR-34, связанных с белком-"стражем генома" p53.
Белок p53 играет ключевую роль в защите клеток от генетических повреждений. С точки зрения этой молекулы, превращение взрослых клеток в стволовые при помощи генов обновления и роста является таким повреждением. При появлении угрозы генетической стабильности белок активирует защитные механизмы, нейтрализуя опасные белки и гены, или включает программу самоуничтожения клетки - апоптоз.
Как отмечают ученые, семейство коротких РНК miR-34 работает совместно с молекулами p53, выполняя роль "посредника" между белком и рядом генов, чьей работой он управляет.
Хэ и ее коллеги вырастили популяцию мышей, у которых был отключен ген, отвечающий за сборку молекул короткой РНК miR-34a. Этот фрагмент был найден в больших количествах во взрослых клетках, погибших при процессе трансформации. В статье отмечается, что первое и последующие поколения грызунов без miR-34a развивались нормально - никаких патологий, в том числе и рака, не было зафиксировано.
Биологи подготовили культуры фибробластов ("заготовок" стволовых клеток) из тканей трансгенных мышей и заразили их ретровирусом, который включал гены обновления и роста. Оказалось, что такие клетки в 4-4,5 раза успешнее превращались в стволовые по сравнению с фибробластами обычных мышей.
Авторы статьи провели аналогичный эксперимент с другими молекулами из этого семейства - miR-34b и c. Выключение этих РНК повысило количество успешных превращений, но эффект был менее выражен по сравению с первым опытом.
Биологи затем проверили "чистоту" стволовых клеток, вырастив здоровых мышей из эмбрионов дикой мыши, в которые они ввели стволовых клетки, полученные из трех разных линий фибробластов. В отличие предыдущих экспериментов со стволовыми клетками с отключенным геном p53, эти мыши не стали жертвой рака через несколько недель после рождения.
Затем ученые попытались выяснить, каким образом молекулы miR-34a мешают перепрограммированию клетки. Биологи проанализировали структуру этой РНК и нашли на ней несколько участков, нейтрализующих гены Nanog, SOX2 и N-Myc. Все эти участки ДНК связаны с развитием стволовых клеток и их отключение приводит к остановке трансформации.